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Regulación de la homeostasis del zinc y virulencia en hongos patógenos

Los tejidos vivos son medios hostiles difíciles de ser colonizados por microorganismos no patógenos. Para causar enfermedad los patógenos deben ser capaces de obtener eficazmente a partir del hospedador todos los nutrientes que necesitan para crecer. En tejidos vivos la biodisponibilidad de cationes metálicos esenciales (Fe2+, Zn2+, Cu2+ y Mn2+) es extremadamente limitante debido a que se encuentran unidos a diversas proteínas. Sin embargo, los patógenos han desarrollado mecanismos para obtenerlos a partir del hospedador y utilizarlos en beneficio propio para crecer e invadir los tejidos.

En nuestro laboratorio utilizamos el hongo filamentoso Aspergillus fumigatus como modelo para estudiar los mecanismos moleculares que permiten a los hongos patógenos eludir o superar las defensas del hospedador e invadir el tejido pulmonar causando, en este caso, Aspergilosis Pulmonar Invasiva (API), una de las enfermedades infecciosas causadas por hongos más agresiva y letal.

El objetivo global de nuestro grupo es conocer con detalle el mecanismo regulador de la homeostasis del zinc en A. fumigatus, de qué manera la homeostasis del zinc está influenciada por otros nutrientes o factores ambientales y las consecuencias que tendría la alteración de la homeostasis del zinc sobre diversos procesos fisiológicos y la virulencia de este hongo patógeno.

El trabajo realizado hasta ahora nos ha permitido determinar que A. fumigatus tiene un regulador de la homeostasis del zinc (ZafA) cuya función es inducir la expresión de los genes necesarios para que el hongo pueda crecer en medios limitantes en zinc, entre los que se encuentran transportadores presentes en la membrana plasmática (zrfA, zrfB y zrfC) y la vacuola (zrfF). Además, la expresión de muchos genes inducida por ZafA también está regulada por el pH ambiental. De esta manera, mientras que algunos genes (ej. zrfA y zrfB) son esenciales para crecer en medios ácidos otros lo son para crecer en medios neutros o alcalinos (ej. zrfC) (Fig. 1A). Por otra parte, estudios de virulencia realizados en modelos murinos de API han confirmado la relevancia de cada uno de estos genes en la virulencia del hongo (Fig. 1B). Por tanto, A. fumigatus constituye un buen modelo para estudiar el mecanismo de regulación de la expresión génica dependiente de zinc y pH. Además, esta nuestro trabajo permitirá esclarecer la estrategia utilizada por los hongos patógenos para obtener zinc a partir del hospedador y causar enfermedad. Los conocimientos generados de esta manera podrán ser aplicados en el futuro a mejorar el tratamiento de las micosis invasivas causadas por hongos.

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(A) Crecimiento de cepas de A. fumigatus deficientes en la incorporación de zinc a partir de medios ácidos y alcalinos limitantes en zinc. (B) Capacidad de una cepa silvestre (wt) y mutante zrfCΔ para crecer e invadir los pulmones de ratones neutropénicos.

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Miembros del grupo

José Antonio Calera Abad Profesor Titular (USAL)
Fernando Leal Profesor Titular (USAL)
Rocío Vicentefranqueira Rodríguez Postdoctoral
Héctor Toledo Porteros Estudiante de Doctorado

Contacto

José Antonio Calera Abad jacalera@usal.es
923294891
Laboratorio 1.10

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Proyectos de investigación

MINECO SAF2014-48382-R