Candida albicans es el principal hongo comensal de las mucosas del tracto gastrointestinal y genitourinario de seres humanos. Sin embargo, este comportamiento comensal puede transformarse en patogénico cuando se produce una disbiosis intestinal o inmunosupresión. Irónicamente, el número de individuos vulnerables a infecciones por C. albicans ha aumentado con la medicina moderna debido a los tratamientos con antibióticos, a la quimioterapia contra el cáncer o el trasplante de órganos. Las infecciones más graves se producen cuando C. albicans penetra en el torrente sanguíneo desde las mucosas dando lugar a una infección sistémica con alta tasa de mortalidad.

C. albicans puede adoptar diferentes morfologías dependiendo de las señales ambientales presentes en el huésped (Fig. 1). En condiciones normales, la morfología típica es la forma de levadura, caracterizada por células redondeadas u ovaladas que se separan después de la mitosis. La transición de levadura a hifa es inducida por señales ambientales que reflejan las condiciones del huésped (temperatura de 37°C, pH neutro o alcalino, o presencia de suero). Las hifas son estructuras multicelulares tubulares sin ramificaciones en las que las células permanecen unidas tras la mitosis. El desarrollo de las hifas es necesario para evadir los fagocitos, escapar de los vasos sanguíneos y colonizar los dispositivos médicos mediante la formación de biopelículas, mientras que las levaduras facilitan la diseminación a través del torrente sanguíneo.

Las NDR quinasas son proteínas altamente conservadas evolutivamente en células eucariotas y regulan procesos celulares esenciales. En S. cerevisiae, Cbk1 es una NDR quinasa con un importante papel en la regulación de la morfogénesis y la generación de asimetría durante la división celular. Cbk1 es el efector final de la ruta RAM (R egulation of Ace2 and polarized Morphogenesis), implicada en la regulación de la separación de las células madre-hija, la transcripción de genes específicos de células hijas y el mantenimiento de la integridad de la pared celular. Está compuesta por las proteínas Cbk1, Mob2, Kic1, Hym1, Tao3 y Sog2, que se localizan en las áreas de crecimiento. La ruta RAM es similar a la ruta Hippo de Drosophila, involucrada en el control de la proliferación celular.

En C. albicans, esta vía es esencial para el crecimiento polarizado, y los mutantes que carecen de cualquiera de los componentes de esta red tienen defectos en polaridad celular, en separación celular y son incapaces de formar filamentos. En Candida, Cbk1 también regula la localización asimétrica del factor de transcripción Ace2 en el núcleo de las células hijas al fosforilar una secuencia de exportación nuclear. La ruta RAM también está involucrada en la morfogénesis y el crecimiento polarizado, ya que los mutantes cbk1Δ son más redondos que las células silvestres. Además, los mutantes carentes de Cbk1 son incapaces de generar hifas ya que Cbk1 desempeña un papel esencial en el inicio de la filamentación regulando a la proteína de unión de ARNm Ssd1 (Fig. 1). Utilizando un mutante condicional cbk1-as sensible al análogo 1NM-PP1 como herramienta, se ha podido estudiar la función de Cbk1 en el mantenimiento del crecimiento polarizado, fase que ocurre tras el ensamblaje del primer anillo de septinas.

En nuestro grupo de investigación estamos interesados en el estudio de la regulación del crecimiento polarizado por la quinasa Cbk1, así como los mecanismos necesarios para generar la asimetría entre el compartimento apical y el subapical durante el crecimiento hifal. La quinasa Cbk1 se localiza de forma altamente polarizada en el ápice de la hifa (Fig. 2) lo que permite suponer que esta polarización genera un gradiente de señalización de Cbk1 desde la punta hacia el cuerpo basal. Este gradiente podría estar controlando al polarisoma y a la maquinaria implicada en el crecimiento polarizado en el ápice. La división celular de las hifas es un proceso asimétrico que genera dos núcleos genéticamente iguales, pero con diferentes propiedades ya que únicamente la célula apical continúa creciendo de forma polarizada para alargar el filamento mientras que la(s) célula(s) subapical(es) queda(n) parada(s) en G1. El gradiente de actividad de Cbk1 desde la punta también podría contribuir a generar la asimetría de los núcleos controlando la localización de reguladores transcripcionales importantes (como el represor Nrg1 y o el factor de transcripción Ace2) entre el núcleo apical y el subapical durante la mitosis.

Figura 1. C. albicans tiene una gran plasticidad fenotípica pudiendo realizar cambios reversibles en su morfología entre levaduras e hifas, lo que facilita la infección del hospedador. La NDR quinasa Cbk1 junto con su coactivador Mob2 son esenciales para el inicio de la filamentación regulando a Ssd1, una proteína de unión a ARNm. Al mismo tiempo, su actividad quinasa es esencial durante la fase de mantenimiento del crecimiento polarizado que ocurre tras el ensamblaje del anillo de septinas..

Figura 2. La división celular en Candida es asimétrica y genera dos células con comportamientos diferentes. En levaduras, el factor de transcripción Ace2 se acumula en el núcleo apical (célula hija) por un mecanismo que depende de la fosforilación por la quinasa Cbk1. Durante la filamentación, la mitosis también es asimétrica y genera dos núcleos con comportamientos diferentes: la célula subapical queda bloqueada en G1 mientras que la apical sigue creciendo de forma hiperpolarizada y progresando a lo largo del ciclo celular. Cbk1 (en verde) se localiza altamente polarizado en el córtex de la célula apical (en rojo la proteína Sur7 que se localiza en el cuerpo basal), por lo que esta localización polarizada de Cbk1 generaría un gradiente de actividad quinasa que es el responsable de activar el crecimiento polarizado en el compartimento apical y al mismo tiempo contribuiría a la distribución asimétrica de importantes reguladores. Algunos, como el factor de transcripción Ace2 se acumulan en el núcleo apical, mientras que otros como el represor Nrg1 lo hacen en los núcleos subapicales, y esto hace que los genes específicos de hifas (HSGs) se expresen mayoritariamente en el compartimento apical.